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DNA-Schäden in der Degeneration alternder Gewebe und in der Tumorentstehung

Die menschliche DNA ist ständigen Angriffen durch toxische Umwelteinflüsse, wie z.B. UV Strahlen, Tabakrauch oder toxische Substanzen aus der Nahrung ausgesetzt. Auch während des ganz normalen Stoffwechsels können Substanzen entstehen, die das Genom beschädigen. Deshalb häufen sich DNA Schäden unweigerlich an: Es kommt zu Funktionsverlusten der Zellen, Zellen sterben, Gewebe degenerieren. DNA Schäden sind somit eine wichtige Ursache des Alterns.
Zehntausende von DNA Schäden entstehen täglich in jeder Zelle – das bedarf einer enormen Reparaturleistung. Erkannt und repariert werden sie von spezialisierten DNA-Reparaturmechanismen.
Weil DNA-Schäden eine wichtige Ursache für das Altern und alternsassoziierte Erkrankungen sind, hat die Erforschung dieser Schäden und der verschiedenen DNA Reparaturmechanismen eine hohe Relevanz. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Forschungsbereich C erforschen die Auswirkungen von DNA-Schäden im Kontext alternder Gewebe und der Entstehung von Tumoren.

Hochkomplexe Reparaturmechanismen überprüfen ständig das Genom, um Strukturfehler schnell korrigieren zu können. Mit zunehmendem Alter häufen sich DNA-Schäden jedoch an. Ist die DNA sehr stark beschädigt, so kann es zum Zelltod kommen. Der Verlust von Zellen führt dann zum Gewebeabbau im Alter. Mit dem Alter steigt auch das Risiko, an Krebs zu erkranken dramatisch an. Denn erfolgt die Reparatur fehlerhaft, kann es zu Veränderungen in der Gensequenz, sogenannten Mutationen, kommen. Ist ein Gen mutiert, das für ein Protein kodiert, das die Zellteilung kontrolliert, so teilen sich betroffene Zellen unkontrolliert, es kann zum Wachstum eines Krebsgeschwürs kommen. Krebszellen können zudem auch weitere Mutationen erfahren und dann Resistenzen gegen herkömmliche Chemo- und Strahlentherapien entwickeln. So überleben sie die Therapie mit ständig zunehmenden DNA Schäden – die Anzahl der Krebszellen steigt.

Werden Menschen schon mit Fehlfunktionen in DNA Reparaturmechanismen geboren, verläuft ihr Alterungsprozess im Zeitraffer. Vorzeitige Alterungssyndrome (die Progerien) sind seltene Erberkrankungen, bei denen sich DNA Schäden schon frühzeitig anhäufen und teilweise schon im Kindesalter altersassoziierte Erkrankungen entstehen. Dadurch kommt es häufig auch schon früh zu Krebserkrankungen.

Diese Fragestellungen haben eine hohe Komplexität, daher arbeiten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus dem Forschungsbereich C mit dem Ziel, Antworten auf folgende Fragestellungen zu finden:

  1. Wie funktionieren die hochkomplexen DNA Reparaturmechanismen auf der molekularen Ebene?
  2. Wie reagieren Zellen, wie reagiert der alternde Organismus auf die Anhäufung von DNA Schäden und mit welchen Reaktionsprogrammen kann die Funktionalität der Gewebe erhalten werden?
  3. Welche möglicherweise bislang unbekannten Faktoren in der Erhaltung des Genoms spielen eine Rolle bei der Bekämpfung des Alterungsprozesses und der Krebsentstehung?

Für CECAD ist das Ziel dieser Forschung das bessere Verständnis von alternsassoziierten Erkrankungen –  die Voraussetzung zur Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von Tumoren und anderen Alternserkrankungen.

Prof. Dr. H. Christian Reinhardt
Head of Research Area C – Principal Investigator, Department of Internal Medicine I
Tel.  +49 221 478 96701
christian.reinhardt[at]uk-koeln.de

Klinik I für Innere Medizin
Cologne Center for Genomics
Weyertal 115b
50931 Köln
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H. Christian Reinhardt

Prof. Dr. Björn Schumacher
Head of Research Area C – Principal Investigator, Chair for Genome Stability in Ageing and Disease
Tel.  +49 221 478 84202
bjoern.schumacher[at]uni-koeln.de

CECAD Cologne
CECAD Forschungszentrum
Joseph-Stelzmann-Str. 26

50931 Köln
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Björn Schumacher
Video

Film (02:01, Deutsche Fassung)
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Figures
Figure 1
Figure 2
Figure 3
Figure 4
Figure 5
 

Figure 1: Human endometrial carcinomas were stained with an antibody directed against p53. Accumulation of mutant p53 is represented by intense nuclear staining.

Figure 2-5: The longevity assurance factor DAF-16, a homolog of the human FOXO transcription factor, is activated in response to DNA damage in the nematode C. elegans (Fig. 2). Confocal imaging of DAF-16 tagged with the green fluorescence protein GFP and the GATA transcription factor EGL-27 tagged with the red fluorescence mCherry show nuclear localization of both DNA damage response factors in animals that were treated with UV (Fig. 3–5). EGL-27 mediates the DNA damage response of DAF-16 in antagonizing the detrimental consequences of genome instability during developmental growth and with aging.