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Störungen des Protein-Stoffwechsels als Ursache von alternsassozierten Erkrankungen

Proteine haben lebenserhaltende Funktionen in der Zelle – wie funktioniert das?
Proteine sind essentielle Bestandteile jeder Zelle. Damit eine Zelle funktionsfähig bleibt, sorgen verschiedene Qualitätskontrollmechanismen innerhalb der Zelle dafür, dass defekte Proteine repariert und irreparabel geschädigte Proteine entsorgt werden. Spezielle Moleküle, sog. Chaperone, unterstützen neu entstehende Proteine darin, sich korrekt dreidimensional zu falten. Kommt es trotz der Chaperone  zu einer fehlerhaften Faltung und dadurch  zu einer Funktionsstörung des Proteins, wird es durch das sog. Ubiquitin/Proteasom-System zu Aminosäuren abgebaut, die als Bausteine neuer Proteine wiederverwendet werden. Mit zunehmendem Alter funktioniert diese Qualitätskontrolle nicht mehr. Fehlgefaltete Proteine können weniger effizient repariert und entsorgt werden. Die Proteine verklumpen und können zu einer Reihe von schwerwiegenden Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Muskelerkrankungen, aber auch zur Degeneration von Organen, beitragen.

Neue Erkenntnisse im Wechselspiel zwischen Protein-Stoffwechsel, Alterung und Lebensspanne
CECAD Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen am Fadenwurm C. elegans, welche Alterungsprozesse durch die Entsorgung und  die Wiederverwendung defekter Proteine (Proteostase) beeinflusst werden. Es gelang ihnen, Komponenten des Ubiquitin/Proteasom-Systems zu identifizieren, die wesentlich für die Regulation der Muskelentwicklung sind. Muskeln bestehen aus dicken und dünnen Eiweißfäden, den sogenannten Myofibrillen. Diese müssen von einer komplexen Proteinmaschinerie sorgfältig zusammengesetzt werden, damit der Muskel auch unter Last funktioniert. Enzyme regulieren diesen Prozess, sie drücken den Muskelregulatoren einen Verfallsstempel auf. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler können am Fadenwurm dieses Verfallsdatum manipulieren und damit auch beschädigte Muskeln länger aktiv halten. Die korrekte Regulation dieses Systems ist Voraussetzung für Entwicklung und Erhaltung der  Muskelaktivität. Eine Fehlregulation führt beim Menschen zur Anhäufung von Muskelproteinen. Es kommt zur Entzündung und schließlich zur Muskelschwäche, die bis zum Tod führen kann. Diese Entdeckung könnte wegweisend  in der Therapie und Diagnostik einiger Muskelerkrankungen sein.

Eine weitere Fragestellung, die von den Forscherinnen und Forschern der Research Area B untersucht wird, ist die Regulation der Proteinqualitätskontrolle in einzelnen Zellen und Zellverbänden  . Außerdem versuchen sie nachzuvollziehen, wie diese Kontrollmechanismen in Reaktion auf Umwelt- und physiologische Herausforderungen aufrechterhalten werden können. Um spezifische Signalwege und Reaktionen in den beschriebenen Proteostase-Netzwerken zu verstehen, analysieren die CECAD Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Abläufe in den Geweben unterschiedlicher Modellorganismen.

Prof. Dr. Thomas Benzing
Head of Research Area B – Principal Investigator, Kidney Research Center Cologne (KRCC)
Tel.  +49 221 478 4480
thomas.benzing[at]uk-koeln.de

Nephrologisches Forschungslabor
Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
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Thomas Benzing

Prof. Dr. Thorsten Hoppe
Head of Research Area B – Principal Investigator, CECAD Cologne and Institute for Genetics
Tel.  +49 221 478 842 18
thorsten.hoppe[at]uni-koeln.de

Institut für Genetik
Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann-Str. 26
50931 Köln
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Thorsten Hoppe
Video

Film (01:28, Deutsche Fassung)
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Figures
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Figure 1: CECAD scientists take advantage of genetic model organisms. Here, the transparent soil nematode Caenorhabditis elegans is used to investigate PQC path-ways in vivo.

Figure 2: C. elegans mutants shown in this picture are defective in protein degradation pathways in the intestine, which often cause premature aging phenotypes. The defects are visualized by green fluorescence of a stabilized model substrate.

Figure 3 and 4: C. elegans embryos undergo cycles of rapid cell division, which allows following the distribution of labeled proteins by time-lapse microscopy. Here, a DNA replication factor is localized inside the nucleus during S-phase of the cell cycle. Defects in this process result in genomic instability.

Figure 5: Myotubes derived from myoblasts of myopathy patients or control cells.

Figure 6: are stained for different muscle specific differentiation marker proteins to monitor disease related developmental and structural defects.